Tüp bebek teknolojisinin tarihsel gelişimi...

Tüp bebeğin tarihi 1980’lerin başına kadar gidiyor. O dönemdeki ilk uygulama nedeni kanalları kapalı olan kadınların gebe kalmasını sağlamak için yumurta ve spermi dış ortamda birleştirmekti. Daha sonraki yıllarda bu teknolojinin özellikle sperm sayısı çok az olan erkeklerde çok da yeterli olmadığı ortaya çıktı. Sonrasında mikroenjeksiyon dediğimiz spermi çok ince iğnelerle yumurtanın içine enjekte etmeye dayanan bir yöntem gelişti. Bu mikroenjeksiyon yöntemi üreme tıbbında son 50 yılın en büyük yeniliklerinden biri. Hatta tıptaki en büyük yeniliklerden biri olarak karşımıza çıktı. Daha sonraki dönemlerde bazı erkeklerde hiç sperm bulunamamasından kaynaklı yaşanan sorunlara yönelindi. Onlara da testis dokusundan küçük parçalar alındı -önce özel bir yöntem kullanmadan direkt parça alarak daha sonra ise bizim mikro tese dediğimiz mikroskop altında parçalar alarak- bu parçaların içinden sperm hücrelerini ayrıştırma ve mikro enjeksiyon yöntemiyle yumurtanın içine enjekte etme yöntemi gelişti. Bu gelişim böyle devam edip gitti ve tüp bebek uygulamaları belli bir seviyeye yükseldi, belli bir gebelik oranına ulaştı. Ama hala çözüme ulaşamadığımız hastalar vardı. Bu hastalarla ilgili de her geçen gün yeni yöntemler ortaya çıkmaya başladı. Örneğin bunlardan bir tanesi kapsamlı kromozom analizi dediğimiz yöntem. Artık embriyoları yerleştirmeden önce değerlendiriyoruz ve daha sonra bunlardan küçük hücreler alarak, birkaç hücre alarak, hücrelerin genetik yapılarına bakıyoruz. Bu genetik yapılar baktığımız zaman bu hücrelerin, embriyoların normal olup olmadığı konusunda bir fikir elde edebiliyoruz. Şimdilerde gen teknolojisinin gelişmesiyle başlangıçta 3 ile 5 hatta bazen 8 kromozoma bakarken bütün kromozomlara bakar hale geldik. Ve bugün yaygın olarak özellikle üst üste tekrarlayan başarısızlığı olan ki en az 3 tane başarısızlığı olan 35 yaşın üstündeki kadınlarda embriyoları oluşturduktan sonra bu embriyoların NGS yöntemi ile yani yeni nesil dizileme yöntemi ile genetik yapılarına bakıyoruz ve bunun sonucu olarak normal embriyoyu buluyoruz. Eğer normal embriyoyu bulursak o zaman hastanın gebelik şansı hakikaten artıyor.

Bütün bunları yapıyoruz, normal embriyo veriyoruz ama hastalar hala gebe kalamıyorlar... Neden gebe kalamıyorlar? Bu sefer rahime yöneliyoruz. Fakat burada önemli olan bir noktayı belirtmek gerekiyor. Bir kadının gebe kalmasında yüzde 80 yumurtanın, yüzde 10 rahimin, yüzde 10 erkeğin rolü vardır. Şimdi bütün bu erkek ve kadın faktörünü ekarte ettikten sonra iyi embriyoyu bulup da gebelik elde edemeyince “Rahim içerisinde ne oluyor?” Buna bir bakmak gerekti. İşte histeroskopi yapanlar var veya başka yöntemlerle yaklaşanlar var fakat son zamanların, son 4-5 yılın en bomba buluşu burada ERA testidir.

ERA testi nedir?

Endometrium Receptivity'nin yani embriyoyu kabul edip etmemesinin genetik yollarla araştırılmasıdır. Bu ne oluyor? Burada embriyo transferi yapacağımız günde bir prova yapıyoruz ve bu provada rahim içinden bir parça alıyoruz. Bu parçada 238 tane gene bakıyoruz ve o kadının o gün için fertil olup olmadığını yani gebe kalmaya uygun olup olmadığına bakıyoruz. Eğer o gün uygun değilse test bize diyor ki bunu bugün yapmayın, bir gün sonra yapın. Veyahut da bir gün önce yapın. İşte öylece gebe kalamayan bir grup hastanın da yüzde 50’sinin gebe kalmasını sağlamaya başladık ERA testiyle. ERA testi bugün artık kendi güvenirliliğini daha çok kanıtlamaya başladı. Ve klinikte daha çok kullanılmaya başlandı. 2018’in bombası da Emma ve Alice Testleri...

Mikrobiyomun üremeye etkisi nedir?

Şimdi biz geçmişte şunu biliyorduk: Rahim içi mikropsuz bir ortamdır, rahim içinde hiçbir mikrop yoktur, mikroplar bize zararlıdır. Ama son yıllarda şöyle bir şey gelişti dünyada: Bizim vücudumuzda çok sayıda mikrop var ki bunu oranlayacak olursak 70 kiloysanız yüzde 10'u mikroptur yani 7 kilo civarında mikrop taşımaktasınız. Ama bu mikropların çoğunluğu bize faydalı mikroplardır. Mesela annelerin çocuklarını emzirmesini söylüyoruz çünkü anne sütünün faydalı olduğunu söylüyoruz. Çocuğun vücudunda bir çeşit mikrop var eğer bu mikrop olmazsa bu emilen süt, vücuda hiçbir yarar sağlamıyor yani bu mikrobun varlığı, bize emdiğimiz sütün en yüksek oranda fayda sağlamasını sağlıyor. O nedenden dolayı da artık sağlık kuruluşları keyfe keder antibiyotik kullandırılmaması konusunda halkı uyarmaya başladı. Özellikle ülkemizde antibiyotik kullanımları reçeteye bağlandı. Neden? Çünkü gereksiz antibiyotik kullanımı hem faydalı mikropların hem de zararlı mikropların ölmesine neden oluyor. Bu nedenden dolayı eğer hastanın ihtiyacı yoksa antibiyotik kullanımı zararlı bir etki olarak karşımıza çıkıyor. Nitekim antibiyotik kullanan kadınlarda vajinal mantarlar görüyoruz. Niye? Çünkü onu orada koruyan faydalı mikropların ölmesi sonucunda mantar aktif hale geliyor ve bir hastalık olarak karşımıza çıkıyor. İşte son yıllarda bunun önlenmesiyle birlikte şu yapılmaya başlandı: Bu faydalı mikroplar rahim içinde ne kadar var ve bunların varlığı bize ne kadar fayda sağlıyor? Bunlardan bir tanesi Emma testi. Emma testinde rahim içinde bulunan laktobasillere yani faydalı mikroplara bakıyoruz. Bu faydalı mikropların varlığı embriyonun yuvalanması açısından çok önemli. Eğer bu oran düşükse laktobasili tedavisi yapıyoruz. Bu test için de yine rahim içinden bir parça alıyoruz ve bu parça içerisinde laktobasil oranını DNA’larına bakarak ortaya koymaya çalışıyoruz. Yani bir genetik test yapıyoruz aslında.

Bir diğer olay ise Alice testi. Rahim içerisinde mikroplar olabilir hatta zararlı mikroplar kronik bir şekilde rahim içinde bulunabilirler. Biz bunu mevcut testlerle veya yaptığımız gözlemlerle, histereskopik gözlemlerle fark edemeyebiliriz. İşte Alice testi ile bu mikropların var olup olmadığına, burada kronik bir endometrit olup olmadığına bakıyoruz. Eğer kronik olarak rahim içi kılıfında bir iltihap varsa bunu tedavi etmemiz gerekir. Bunu tedavi edersek gebelik şansı artar. Yani Alice testi ile kronik endometrit dediğimiz iltihabi sürece, Emma testi ile ise laktobasillere bakıyoruz. Artık laktobasillerin çok önemli olduğu her seferinde vurgulanıyor. Sağlıklı yaşam için turşu yemesi, yoğurt yemesi, kefir alınması gibi birtakım öneriler hastalara verilmeye başlandı. Hatta laktobasil tabletleri çıktı... Biz de bunun üreme yönüne baktığımız zaman bu iki testle bir grup hastaya gebelik şansı vermeye çalışıyoruz. Şunu söyleyebiliriz son zamanlarda çok test çıktı, bunlar her derde deva mucize testler mi? Hayır. Ama sonuçta bunları belli bir algoritma yani belli bir düzen içerisinde kullanacak olursak şunu söylemek istiyorum 2018 yılında çıkan bu önemli testlerle birlikte şu ana kadar kullandığımız testleri uygun şekilde uygun hastalara kullandığımız takdirde bu tip başarsızlıklardan başarıyla çıkmamız her zaman için mümkün olacaktır.

Kısırlık (infertilite) sebepleri nelerdir?

Dünya Sağlık Örgütü'nün klasifikasyonuna göre bir çift düzenli ilişkide bulunuyorsa ve bir yıl içerisinde çocuk sahibi olamazlarsa buna infertilite veya subfertilite denir. Yani bu çiftlerde bir sorun olabilir bunların araştırılması gerekir. Genelde de baktığınız zaman çiftlerin yüzde 80 ile 85'i ilk bir sene içerisinde gebe kalır, çocuk sahibi olur. Buna karşılık çiftlerin yüzde 15'i ise daha sonra ya tedaviye ihtiyaç duyar ya da bu süreci biraz daha uzatır. Genellikle çiftlerde hiçbir problem yoksa ve herhangi bir problem saptanmamışsa - ki bu tüm inferti çiftlerin yüzde 15 ile 20’sini oluşturur - bu çiftlerin yaşları da uygunsa 3 seneye kadar beklenmesi önerilir. Çünkü bu yüzde 20’lik kesimin yüzde 65’i 3 sene sonunda kendiliğinden gebe kalır. Şimdi baktığımız zaman kadında ve erkekte farklı farklı infertilite yani kısırlık nedenleri vardır. Genelde de şöyle bir yorum yapmak mümkün: Yaklaşık olarak tüm infertil çiftlerin yüzde 20’sinde erkek, yüzde 30’unda kadın faktörü söz konusudur ve yine yaklaşık yüzde 30 civarında hem erkekte hem kadında problem söz konusudur. Sadece yüzde 20’sinde nedeni saptayamayız. Her iki taraf da normaldir hatta gelen kişi şöyle sorar: “Benim her şeyim normal bana hiçbir şey söylemediniz”... İşte bir şey söylemedik ama bugünkü teknolojiyle, bugünkü imkanlarla tanıyı koyamamaktayız ve biz bunlara da sebebi açıklanamayan kısırlık tarzında yorum yaparız.

Kadına ait kısırlık (infertilite) sebepleri...

Kadına ait nedenlere bakarsak, kadına ait en önemli nedenlerden bir tanesi bizim ovulatuar dediğimiz yumurtlama faktörleri ile ilgili problemlerin olmasıdır. Bir diğer neden tüplerde yani kanalarda ve peritonla ilgili birtakım patolojilerin, enfeksiyon hastalıklarının, birtakım ameliyattan sonra oluşan yapışıklıkların söz konusu olmasıdır. Bir diğer olay endometriozis. Yani endometriozis rahim içi kılıfının rahim dışında herhangi bir nedenle -ki bugün nedenini net olarak söyleyemiyoruz- rahim dışına sıçraması durumudur ve bu da yine bir kısırlık faktörü olarak karşımıza çıkıyor. En çok rastladığımız problemler bunlardır diyebiliriz. Bunun dışında rahim ağzıyla ilgili problemler de kısırlık faktörü olarak karşımıza çıkmaktadır.

Erkeklere ait kısırlık (infertilite) sebepleri...

Bir diğer yapıya yani erkekle olan tarafa geçersek burada sperm üretim bozuklukları söz konusudur. Veyahut da doğumsal konjenital veya doğumsal olarak erkekteki üreme kanallarının olmaması ve spermin dışarı atılamaması söz konusu olabilir. Damar genişlemesi olabilir, geçirilmiş enfeksiyonlara bağlı olarak erkek kanallarının tıkanması söz konusu olabilir veyahut da sperm üretiminin hiç olmadığı durumlar söz konusudur ki bu da en ciddi olanıdır. Bunu azospermi olarak isimlendiriyoruz ve duruma göre, hastalığa göre hastalara tedavi öneriyoruz.

Tüp bebek tedavisi kaç kere denenmeli?

Tüp bebek tedavisine başlayan çiftlerin en önemli soruları şunlardır: “Kaç defada başarılı olacağız? İlk seferde gebe kalabilir miyiz? Genellikle ilk seferde gebe kalınamıyormuş daha sonraki denemelerde gebe kalınabiliyormuş. Bu konuda siz ne düşünüyorsunuz?” Tarzında birtakım sorular sorulur. Bazıları da aslında çok defa denemiştir... 3 defa 4 defa 5 defa... “Artık ne zaman bitecek bu? Ne zaman gebe kalacağım? Kalabilecek miyim?” Bunlar sorulabilir. Tüp bebekte başarı, hastanın durumuna ve özellikle kadının durumuna daha çok bağlıdır. Bu şu demektir: Sperm sayısı az olan erkeklerde başarı şansı daha farklıdır. Yaşı 35 yaş üzerinde olan hatta bazen 38-40 yaş üzeri olan kadınlarda başarı şansı daha farklıdır. 25 yaşında olan bir kadının veya 30 yaşındaki bir kadının başarısı daha farklıdır ama şunu söylemek gerekiyor kadının yaşı ne kadar gençse başarı şansı o kadar etkindir. Çünkü erkeğin sperm sayısı az olabilir, eğer biz kadından iyi yumurta alabilirsek, kadın yumurtasının bir özelliği vardır erkek spermini tamir eder, düzeltir, normale çevirir ve iyi embriyo elde etmemize büyük şekilde katkıda bulunur. Bu nedenden dolayı kaç defa deneme konusunda net yorum yapmak zor... Çünkü bunun belli bir oranı vardır. Tabiatta da beli bir oranı vardır. Yani hiçbir problemi olmayan bir çiftin o ay için gebe kalma, çocuk sahibi olma şansı yaklaşık olarak yüzde 20-25 civarındadır. Bu nedenden dolayı da tüp bebek tedavilerinde evet biz embriyoyu görüyoruz, daha iyi embriyoyu seçiyoruz, buna bağlı olarak gebelik şansını artırıyoruz ama hiçbir zaman için yüzde yüz tedavi edemiyoruz. Ancak tekrarlayan tedavilerle hem başarı şansımızı artırıyoruz hem de gebe kalan hastaların veya çocuk sahibi olan hastaların sayısını artırıyoruz. Onun için burada tekrarlamak esastır. Yılmamak lazım, küsmemek lazım, durumunu iyi değerlendirmek lazım. Genç hastalar daha çabuk gebeliğe ulaşırlar, daha çabuk çocuk sahibi olurlar. Genellikle çok önemli problemleri olmayan genç hastalar 3 deneme sonunda ki 3 defa denenecek demiyorum ama bu birincide de olabilir, ikincide de olabilir, üçüncüde de olabilir ama yüz hastaya deneme yapıp da bakınca ne oldu bunlar dediğimiz zaman 3 denememin sonunda yüzde 85 çocuk sahibi olur. Onun ötesinde ileri yaşlarda bu oran daha düşmektedir. Burada şuna bakmak lazım, bir çift 8 ay boyunca ilişkide bulunsa hiçbir problemi olmasa veya 12 ay boyunca ilişkide bulunsa bu çiftlerin yüzde 85'i çocuk sahibi olur. Yüzde 15'i olmaz ve her ay gebe kalan ve çocuk sahibi olma ihtimali artan insanların sayısı artar ve programdan çıkarlar. Buna karşılık tüp bebekte de aynısıdır. Bu merdiven vari bir şekilde artar her ay, her denemede gebe kalan insanların sayısı artmakta ve programdan çıkmaktadırlar. Yani burada net olarak şu kadar denediğiniz zaman şu kadar gebelik olur tarzında yorum yapmak zordur ama deneme sayısının artması çocuk sahibi olma şansını arttırır.

Bir diğer şey de insanların umutsuzluğa düşmemesi lazım. Eskiden 6 deneme esasına göre gidilirdi ve denilirdi ki ilk 3 denemede gebe kalanların sayısı fazladır ve programdan çıkarlar. Dördüncü, beşinci denemede bir plato çizilir yani sayıda bir artış olmaz, altıncı denemede şansımızı azaltır ama günümüzde bu böyle değil. Günümüzde 9 denemeye kadar çok rahatlıkla denenebilir bunun hiçbir mahsuru yoktur. Özellikle yumurta varsa çok rahat denenebilir ve her denemede şansımız artarak yola devam edebiliriz diye düşünüyorum.

Son zamanda bu üst üste deneme başarısızlıklarından sonra birtakım testler de günümüze geldi. Era testiyle hangi gün transfer edeceğimize karar veriyoruz. NGS testiyle kapsamlı kromozom testi yaparak embriyoyu seçiyoruz, üst üste başarısız olan hastalarda. Emma ve Alice testiyle rahim içerisindeki bakterilere bakıyoruz ve bunla ilgili tedaviler verebiliyoruz. Fork testi diye bir testimiz var burada vücuttaki antioksidanları tespit ediyoruz, oksidan ve antioksidan oranlarını tespit ediyoruz ve eğer oksidan-antioksidan oranını tespit ettiğimiz zaman antioksidanların oranı düşükse bunlar dışarıdan tedavi vererek gebelik şansını artırıyoruz. Yani yeni teknikler çıkıyor, genetik biliminin ilerlemesi özellikle DNA teknolojilerin ilerlemesi sonucunda daha fazla miktarda hedefe yönelik testlerin çıkacağına inanıyorum. Asıl önemli faktör şu: Bu tedaviler hastaları yoruyor. Tedavilerin yormasının nedeni de net olarak hastaya şunu söyleyemiyoruz: Evet bunu yapacağı eşittir gebelik diyemiyoruz. Ama bu işin doğası böyle, tabiatta da bu olay böyle. Bu nedenden dolayı da benim şahsi kanaatim bıkmadan, usanmadan imkanlar ölçüsünde tedaviye devam etmek bir çift için en iyi yoldur.

Çiftlerde genetik bir problem varsa bu üremeyi nasıl etkiler?

Şunu söylemek gerekiyor her türlü genetik problem üremeyi olumsuz etkileyebilir. Çünkü bu yapıdaki değişiklikler bir şekilde süreçler üzerinde bomba etkisi yapar ve buna bağlı olarak olumsuz etkiler yaratabilirler. Örneğin; sistik fibrozis, kistik fibrozis dediğimiz hasta grubunda bir kısım erkekte kanalların olmadığını ve buna bağlı olarak çocuk sahibi olamadıklarını biliyoruz. Yine translokasyon dediğimiz kromozom sapmalarında hastanın çocuk sahibi olmadığını biliyoruz. Örneğin erkek infertilitesini araştırırken bulduğum tex 15 denen bir gen var. Tex 15 geni taşıyan erkeklerin sperm sayılarının süreç içinde azaldığını biliyoruz. Yani bugün bir sperm testi yapıyorsunuz normal çıkıyor, 5-10 sene sonra bu erkekte sperm olmadığını görüyoruz. İşte bu nedenden dolayı da bu tip erkeklerde eğer bu geni saptarsak bu hastaların spermlerini önceden dondurmayı ve daha sonraki üreme yetilerini kaybetmelerinin önüne geçmeye çalışıyoruz. Yani genetik hastalıklar önemli ve dikkat edilmesi konular ve bunları incelerken üremeyi de her zaman aklımızın bir köşesinde tutmak gerekiyor.