“Motor Nöron Hastalığı” (MND) ile eş anlamlı kullanılan ALS, aslında motor nöron hastalıkları grubu içinde yalnızca bir alt başlıktır. Motor nöron hastalıkları bir hastalıklar grubunun şemsiye tanısı olup, hareket (motor) sinir uzantılarının hastalıkları, omurilikteki motor sinirlerin (nöronların) ana gövdelerinin hastalıkları veya ALS’de olduğu gibi, beyin, beyin sapı ve omurilikteki motor nöronların birlikte hastalandığı durumları içerir. Toplam olarak bu hastalıkların çok çeşitli nedenleri vardır, tanı sırasında bu nedenler araştırılır.

ALS’de, beyin ve omurilikteki motor nöronlar birlikte hastalanır. En önemli özelliği, hastalık başladıktan sonra hastalanan nöronların bir dejenerasyon sürecine girmesi, bu dejenerasyonun ilerlemesi ve diğer motor nöronlara yayılmasıdır. Gözlenen bu dejenerasyon sürecinin nedenleri bugün için bilinmemekte ve önemli araştırmaların konusunu oluşturmaktadır.

Bir kası harekete sevk eden motor nöronların ancak 1/3’ü kaybedildiğinde o kasta gözle görülür bir erime ortaya çıkmaktadır. Yani biz bir kasta erimeyi gördüğümüzde, o kasa hareket emri veren motor nöronların zaten önemli bir bölümü kaybolmuştur. Genel tanım bu olmakla birlikte, hastalığın ilerlemesi ve yayılmasının, bu ilerlemenin hızının kişiden kişiye değiştiğini unutmamak lazımdır. Bazı hastalarımızda ilerleme aylar içinde olurken, bazılarında yıllar, hatta seyrek de olsa bazılarında uzun yıllar alabilmektedir. Tek değişmeyen durum, motor nöronda bir kez dejenerasyon başladığında, bu dejenerasyonu geri çevirecek bir ilaç veya yöntemin bugün için elimizde bulunmamasıdır. Bu nedenle de, hastalığın en erken dönemde, hatta hastalık başlamadan önce tanınması çok değer taşımaktadır. Toplumda bu hastalığı erken veya hastalık öncesi tanıyan, ortaya koyan herhangi bir belirteç de bugün için yoktur. Bu tanıtıcı hastalık belirteçleri üzerinde yoğun çalışmalar halen sürdürülmektedir. Bugüne kadar hastalığın ilerlemesini etkilemek üzere yapılan tedavi çalışmalarında, yalnızca Riluzol isimli maddenin hastalık gidişini kısmen etkilediği gösterilmiştir. Benzer bir ajan olan Edaravone konusundaki görüşler ise çelişkilidir.

Genetik alanındaki gelişmelerle son 30 yıl içinde ALS’li bazı hastalarda bazı genlerde mutasyon olduğu anlaşılmıştır. Bulunan genlerden ilki, süperoksid dismutaz-1 (SOD-1) geni idi. Hücrelerin adeta “çöp tenekelerini” boşaltmakla yükümlü bu proteinin bu işi yapamadığı 1990’lı yıllar içinde anlaşılmış ve ALS’deki hücre dejenerasyonunu anlamakta araştırmacılara bir pencere açmıştı. Bugüne kadar ALS’de 44 ayrı genin (çocuk ve erişkin) her yaştan hastada mutasyona uğrayabildiği gösterilmiştir. Gerek dünyada gerekse ülkemizde en sık görülen mutasyonların ise, başta kromozom 9 açık okuma çerçevesi 72 (C9orf72 - chromosome 9 open reading frame 72) ve SOD-1 genlerinde olduğu bilinmektedir. Tüm bu genlerdeki mutasyonlar motor nöronları farklı yönden etkileyerek son ortak noktaya, hücre içinde bazı proteinlerin kümelenerek hücre fonksiyonlarını bozmaya, yani motor nöron dejenerasyonuna ulaştırmaktadır.

Çok faktörlü olduğu bilinen hastalık %90-95 oranında sporadik (sALS) yani ailede tek kişide görülürken, %5-10 oranında ailesel/familyal (fALS) özellik göstermektedir. Sporadik ALS’li hastaların %10’unda, ailevi hastaların ise %70’inde bu gen mutasyonlarından birisi bulunmaktadır. Yani ailevi olmayan hastaların da %10’luk bölümünde genetik mutasyon bulunmakta, buna karşılık ailevi olguların %30’unda ise mutasyon bulunmamaktadır. Diğer yandan, hastalık belirtisi göstermeyen, ancak genetik mutasyon taşıyan kişilerde hastalık çıkıp çıkmayacağı konusu da ayrı bir önem taşımaktadır. Bu konu ancak, mutasyon gösterilmiş ALS’li hastalarımızda genetik incelemenin tüm aile bireylerinde yapılması ve mutasyon belirlenen ama hastalık belirtisi göstermeyen kişilerin standart ölçütlerle klinik olarak yıllar boyu izlenmesiyle mümkün olacaktır.

Günümüzde genetik ve hücre biyolojisi alanlarındaki hızlı gelişmelerin ışığında, birçok genetik hastalıkta değişik genetik ve gen-mühendisliği yaklaşımları kullanılarak yapılan tedavi çalışmaları büyük bir umut vermektedir. Sorun yine, bu tedavilerin hastalığın en erken döneminde, hatta belirtiler başlamadan önce yapılabilmesidir. Bu yöntemlerle yapılan tedavi çalışmaları genetik mutasyon saptanan ALS hastalarında da başlamış ve sürdürülmektedir. Halen SOD-1, Ataksin 2 (ATX2) ve Fused in Sarcoma (FUS) genlerindeki bozuklukları değiştirmek üzere ve genetik bilimin sunduğu tüm olanaklar kullanılarak, değişik yaklaşımlarla klinik araştırma aşamasına ulaşmış çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalardaki bazı sonuçlar olumlu olmakla birlikte, etkinliğin tekrarlanabilir olduğunun sabitliğinin gösterilmesi gerekmektedir. Bu nedenle, bu çalışmaların sonuçları bilimsel camiada da merakla beklenmektedir. Bu noktada çalışmaların ana amacı, hastalarımızı tedavi etmenin yanında, aynı genetik bozukluğu gösteren risk altındaki kişileri de en erken durumda (hastalık belirtileri başlamadan) belirlemek ve koruma altına almaktır.

Bilindiği gibi ALS, tanı konduğunda her hastamız, hatta hasta yakınımız için kabul edilme derecesi ve biçimi değişik olan önemli bir hastalıktır. Bu değişkenlik, hastalarımızda bir gen mutasyonu saptandığında hastalığın aile içindeki aktarımı açısından ek bir sorunsalı gündeme getirmekte, yaşanan sorunları karmaşıklaştırmaktadır; hastalık sonraki kuşaklara aktarılmış mıdır veya aktarılacak mıdır? Ancak, çoğunlukla yaşamın erişkinlik ve ileri erişkinlik yaşında belirti veren ALS’de, genç yaşta olan aile bireyleri arasında genetik inceleme yaptırıp yaptırmama sorunsalı önemli hale gelmektedir. Aynı aile içinde bile belirtisiz bazı kişiler genetik inceleme yaptırma ve yaşam planlamasını buna göre düzenleme isteği içinde iken, bazı kişiler hastalık riski olup olmadığını bilmemeyi seçmekte, yaşamı boyunca durumunu bilmeme hakkını kullanmak istemekte ve genetik incelemeye isteksizlik göstermektedir. Bu seçim tümüyle bireysel özgür iradeyle ortaya konmalıdır. Yani dış zorlamadan kaçınılması gereken, etik ve bireysel hukuk açısından çok önemli bir konudur. Hastalarımız ve diğer aile üyelerine genetik biliminin ALS açısından sunduğu olanaklar, bu seçimlerin bilinçli olarak yapılmasına katkıda bulunacaktır. Tedavi çalışmalarının başarılı gen tedavileri yaşamımızın bir parçası olduğu durumda, bu hasta yakınlarının bakış açılarının da değişebileceğini düşünmek mümkün olabilecektir.

Referanslar:

1-Keon M, Musrie B, Dinger M, Brennan SE, Santos J and Saksena NK Destination Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front. Neurol. 2021; 12: 596006. doi: 10.3389/fneur.2021.596006. 2-Shepheard SR, Parker MD, Cooper-Knock J, ve Ark. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020 doi:10.1136/ jnnp-2020-325014. 3-Amado DA, Davidson BL. Gene Therapy for ALS: A Review. Molecular Therapy 2021, https://doi.org/10.1016/ j.ymthe.2021.04.008. 4-Tunca C, Şeker T, Akçimen F, Coşkun C, Bayraktar E, Palvadeau R, Zor S, Koçoğlu C, Kartal E, Şen NE, Hamzeiy H, Özoğuz Erimiş A, Norman U, Karakahya O, Olgun G, Akgün T, Durmuş H, Şahin E, Çakar A, Başar Gürsoy E, Babacan Yıldız G, İşak B, Uluç K, Hanağası H, Bilgiç B, Turgut N, Aysal F, Ertaş M, Boz C, Kotan D, İdrisoğlu H, Soysal A, Uzun Adatepe N, Akalın MA, Koç F, Tan E, Oflazer P, Deymeer F, Taştan Ö, Çiçek AE, Kavak E, Parman Y, Başak AN. Revisiting the complex architecture of ALS in Turkey: Expanding genotypes, shared phenotypes, molecular networks, and a public variant database. Hum Mutat. 2020; 41: doi: 10.1002/humu.24055.